2021年1月，胃腸道腫瘤領域國際學術盛會——美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（2021ASCO-GI）以虛擬會議形式在云端召開。會議期間，一項呋喹替尼治療轉移性結直腸癌（mCRC）的全球多中心大型Ⅲ期注冊臨床試驗——FRESCO-2研究（注冊號：NCT04322539）方案重磅亮相，令人期待這項以聲名赫赫的FRESCO研究設計為藍本的“國際版研究”的未來數據公布。為此，我們特邀FRESCO研究主要研究者（PI）、同濟大學附屬東方醫院李進教授回顧FRESCO研究歷程、展望未來前景與方向。本文整理訪談精要如下。

    中國智慧惠及全球：期待FRESCO-2再度矚目學術界

    問：您主導的FRESCO研究成果引發了巨大的國際反響，基于該研究的成功，FRESCO-2研究已在全球范圍內開展中。您對此有哪些感想？

    李進教授：FRESCO研究是凝聚了中國28家分中心、三十余位主要研究者的心血與智慧，共同為中國廣大結直腸癌（CRC）患者獻出的關愛與成果。FRESCO研究在2018年6月作為當時中國抗腫瘤新藥臨床試驗中首個全文發表于國際頂級期刊《美國醫學會雜志》（JAMA）上的研究，引發了國內外學術界強烈反響。主要原因有三：首先，從研究主體層面而言，FRESCO研究采用的是中國自主研發的小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（TKI），代表了中國生物藥企的研發實力；其二，研究結果中，呋喹替尼用于mCRC三線及以上治療，中位總生存期（OS）長達9.3個月，較安慰劑組顯著延長了2.7個月，降低了死亡風險35%，其OS獲益創立了當時的世界紀錄，這是具有里程碑意義的重要事件；其三，FRESCO研究亞組分析證實，無論患者前線是否接受過抗血管內皮生長因子（VEGF）或抗表皮生長因子受體（EGFR）等抗血管生成治療，呋喹替尼組均能一致生存獲益，呋喹替尼療效和安全性均不受影響，這樣大大拓寬了受益人群范圍，優異的結果也吸引了國際同行的廣泛關注。在此，我也再次特別感謝參加FRESCO研究的所有工作人員。

    為了將中國的抗腫瘤藥物研發成果推廣和惠及全球更廣大的CRC病患，和黃醫藥在去年9月正式啟動了呋喹替尼三線及以上治療mCRC的全球多中心、隨機對照、大型Ⅲ期注冊臨床試驗——FRESCO-2研究，計劃在美國、歐洲地區、日本、澳大利亞等約10個國家、130個中心進行[1]。FRESCO-2研究是基于FRESCO研究獲得的證據，研究設計也與FRESCO研究一致，國際同行也非常期望通過該研究在其他國家CRC患者中復制甚至超越如同FRESCO研究里呋喹替尼帶來的生存期和生活質量的多重顯著獲益，讓全球的廣大病患都有機會接受呋喹替尼治療從而獲得幫助。因此，我們也殷切期待FRESCO-2研究能夠順利獲得與FRESCO研究一致的結果，讓我們民族制藥企業研發的優秀抗腫瘤藥物惠及全世界，這也是我們中國研究者的共同心聲。

    28家研究中心堅持不懈究者與藥企共筑宏愿

    問：您當初參與和組織開展FRESCO研究的契機和初衷是什么？

    李進教授：呋喹替尼用于CRC的臨床試驗，從Ⅰ期研究本團隊就開始全程參與和負責了，直至Ⅲ期研究，我們將其命名為FRESCO，見證了呋喹替尼在臨床成長的全過程。回顧研究歷程，Ⅰ期研究完成后，我們確證了呋喹替尼可靠的安全性，看到其在消化道腫瘤及其他一些實體瘤中均體現了有效性。隨后決定在Ⅱ期研究基礎上，探索呋喹替尼能否為二線治療失敗的CRC患者延長OS，因為當時CRC三線治療非常缺乏有效的藥物選擇，這是臨床需求的呼喚，也是研究者和藥企共同的使命。

    在此，我也要再次特別感謝和黃醫藥在探索創新抗腫瘤藥物艱辛而漫長過程中的不懈堅守，FRESCO研究的成功也離不開28家研究中心的共同努力，還包括參與研究的護理專業團隊、腫瘤患者及家屬等，每一個人的付出都應當被銘記，每一個的力量對此后腫瘤治療進步的貢獻都值得敬畏與感恩。

    標準地位久經考證，聯合探索前景無限

    問：請您基于我國CRC治療現狀，談談呋喹替尼目前在三線治療的應用地位和前景如何？

    答：李進教授：《CSCO結直腸癌診療指南（2020版）》中，呋喹替尼是以1A類證據、Ⅰ級推薦的三線治療標準方案，且在2019年11月也已被納入了國家醫保目錄，作為國產藥物，呋喹替尼良好的可及性為廣大的中國CRC患者提供了很好的選擇。且從長期的真實世界臨床實踐用藥經驗來看，呋喹替尼在中國患者身上的安全性和耐受性優勢是較為突出的，這可能與其作用靶點的集中和高選擇性特點相關。FRESCO研究中，基于中國患者的數據也充分證實呋喹替尼三線及以上治療mCRC帶來的OS獲益非常優異。呋喹替尼上市后，我們又啟動了上市后臨床研究，進一步證明了其安全性和有效性。因此，呋喹替尼在CRC三線治療的標準臨床地位是穩固和深入人心的。

    未來，我們還需緊跟腫瘤學發展步伐、繼續前行，例如與其他藥物聯合來進一步提高療效、延長CRC患者OS。近期的REGONIVO研究中，瑞戈非尼聯合程序性死亡受體（PD-1）單抗就在一直對免疫治療不敏感的微衛星穩定（MSS）型CRC中獲得了較好效果。當然，這項研究的數據對臨床應用的證據級別和參考價值尚不十分充分，但依舊為我們提供了很好的思路與方向，臨床需要更大樣本、更高級別的研究去證實。因此，目前中國、亞洲其他國家、美國、歐洲國家研究者都在積極探索小分子TKI聯合PD-1單抗三線治療CRC的可行性。呋喹替尼聯合信迪利單抗三線及以上治療中國難治性mCRC患者的Ⅱ期前瞻性臨床試驗（NCT04179084）也正在開展中，數據公布令人期待。此外，呋喹替尼聯合其他多種國產免疫治療藥物如替雷利珠單抗、杰諾單抗等在更多瘤種的相關研究也正在逐漸開啟。相信在不久的將來，這些研究結果的陸續公布，將能更加明確地回答小分子抗血管生成TKI聯合PD-1/PD-L1單抗究竟能否為CRC患者帶來更長的OS和更好的生活質量獲益。

    呋喹替尼在CRC的三線治療標準地位毋庸置疑，未來，除了聯合前述的PD-1/PD-L1單抗，相信研究者們還會朝著聯合其他小分子靶向藥物、雙功能單抗及嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）等細胞免疫療法方向探索和邁進。

    巨大投入難能可貴，呋喹替尼前景無量

    問：您對呋喹替尼這樣的中國自主原研藥物有何期待與祝福？

    李進教授：全世界對腫瘤這一嚴重威脅人類健康的疾病的關注已上升到了前所未有的熱度與高度。一個藥物的研發，尤其是創新藥物，其實是非常艱難的。從抗腫瘤藥物發展的歷史長河中我們可以看到，真正的創新藥物研發需要花費巨大的精力、耗費漫長的時間，以及投入大量的社會資源。呋喹替尼的研發歷時10余年，和黃醫藥也投入了數億的巨額研發經費，實力與決心實屬難能可貴。

    呋喹替尼目前獲批的適應證在CRC領域，基于其抗血管生成的“廣譜”機制，我們期望并相信其有潛力繼續向肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等更多瘤種探索和拓展，包括充分利用前面提及的聯合用藥、協同增效策略，一方面最大化前期巨大投入的臨床價值，同時也為腫瘤患者帶來更多的希望和幫助。以肺癌為例，國內研究者已探索發現抗EGFR小分子TKI聯合抗血管生成大分子單抗能夠產生強大的抗腫瘤效果。

    總之，臨床研究沒有捷徑可走，也不可能不勞而獲；同時，對于前期的成功，我們更應深挖潛力、最大化施展藥物價值，為腫瘤患者找到更多更好的藥物，也為藥物探尋出更多適應證和“用武之地”。相信未來在大家的共同努力下，呋喹替尼前景廣闊、未來可期！