2020年6月，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高（TMB≥10Muts/Mb）且既往治療后疾病進(jìn)展無其他滿意治療方法的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，同時(shí)批準(zhǔn)FoundationOne?CDx作為接受帕博利珠單抗治療的TMB伴隨診斷。TMB成為繼MSI/dMMR后的第二個(gè)泛癌種免疫治療生物標(biāo)志物。TMB獲批伴隨診斷標(biāo)志物經(jīng)歷了怎樣的歷程？使用TMB作為生物標(biāo)志物時(shí)，又該如何進(jìn)行平臺(tái)選擇？特邀韓寶惠教授為大家解讀。

    TMB獲批歷程：一路追尋，孜孜探索

    韓寶惠教授：TMB即腫瘤突變負(fù)荷，該概念是在系列的基礎(chǔ)研究之上所建立的。之前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腫瘤的編碼區(qū)域存在置換、插入和缺失突變，這些突變的總和，即為TMB。由于TMB與腫瘤新抗原密切相關(guān)，因此，檢測(cè)TMB可以預(yù)測(cè)免疫治療的療效，亦是腫瘤免疫相關(guān)研究的重要研究指標(biāo)。早在2014年的黑色素瘤免疫治療的研究中，就已發(fā)現(xiàn)TMB與CTLA-4抑制劑的療效存在密切相關(guān)性，同時(shí)，盡管在Checkmate026研究中發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗療效與PD-L1的相關(guān)性較差，并未出現(xiàn)陽性結(jié)果，但是，在該研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)TMB高表達(dá)與納武利尤單抗療效呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，即TMB高表達(dá)人群，納武利尤單抗不僅可以增加短期緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS），還可以為患者帶來總生存獲益。因此，學(xué)者們認(rèn)為在免疫治療療效的預(yù)測(cè)方面，TMB可以較好地成為PD-L1的替代和補(bǔ)充。隨后，系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)紛紛證實(shí)TMB與免疫治療的療效存在極好的相關(guān)性。因此，2017年11月，在腫瘤的精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，迎來了首個(gè)商業(yè)化檢測(cè)TMB的試劑盒——FoundationOne?CDx。

    FoundationOne?CDx覆蓋了324個(gè)基因，包含了MSI和TMB這兩個(gè)可以預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的分子標(biāo)記物。在2018年，Checkmate227和Checkmate568研究，使用的就是FoundationOne?CDx，研究結(jié)果證實(shí)了TMB是納武利尤單抗＋伊匹木單抗治療非小細(xì)胞肺癌的非常重要的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。正因如此，在2018年底，基于Checkmate026和Checkmate227研究的結(jié)果，NCCN指南推薦了TMB作為生物標(biāo)記物進(jìn)行檢測(cè)的指征。隨后，在2020年，基于Keynote-158研究結(jié)果，TMB（使用FoundationOne?CDx檢測(cè)）作為伴隨診斷標(biāo)志物，亦獲得批準(zhǔn)。

    TMB檢測(cè)平臺(tái)的選擇

    韓寶惠教授：TMB的檢測(cè)非常復(fù)雜，包含多種檢測(cè)模型。對(duì)TMB主要是全外顯子測(cè)序（WES）和全面基因組測(cè)序分析（CGP）這兩種檢測(cè)方法。目前，國(guó)內(nèi)外唯一獲批的對(duì)TMB進(jìn)行檢測(cè)的平臺(tái)是FoundationOne?CDx，該檢測(cè)平臺(tái)的結(jié)果呈現(xiàn)出與WES的高度一致性，并得到了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。在選擇TMB檢測(cè)平臺(tái)時(shí)，應(yīng)注重的因素包括檢測(cè)的準(zhǔn)確性、可及性、獲批的狀態(tài)以及經(jīng)濟(jì)情況。FoundationOne?CDx是目前FDA批準(zhǔn)的唯一TMB檢測(cè)產(chǎn)品，亦是泛瘤種伴隨診斷最好的產(chǎn)品，擁有全球最高級(jí)的認(rèn)證級(jí)別，F(xiàn)oundationCore是目前全球最大的癌癥基因數(shù)據(jù)庫之一。總之，F(xiàn)oundationOne?CDx是經(jīng)過嚴(yán)格的分析驗(yàn)證以及臨床驗(yàn)證，被全球權(quán)威的腫瘤專家公認(rèn)和推薦的基因檢測(cè)平臺(tái)。在系列的國(guó)際多中心的臨床研究中，亦有FoundationOne?CDx參與伴隨診斷研究的身影。TMB是免疫治療療效非常好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    肺癌免疫治療生物標(biāo)志物選擇：PD-L1和TMB

    韓寶惠教授：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺癌患者而言，免疫治療相比化療和其他治療手段，能發(fā)揮更大的治療效力。因此，未來在肺癌治療領(lǐng)域，免疫治療將占據(jù)非常大的基礎(chǔ)治療份額。在標(biāo)本足夠充足的情況下，應(yīng)該建議患者對(duì)免疫治療領(lǐng)域最好的兩個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，即PD-L1和TMB均進(jìn)行檢測(cè)。當(dāng)然，未來可能還包含其他生物標(biāo)志物，但是，目前美國(guó)FDA認(rèn)證的主要是PD-L1和TMB。

    值得注意的是PD-L1的檢測(cè)并不能完全代表TMB的檢測(cè)。當(dāng)然，對(duì)于這兩者而言，可能存在PD-L1高表達(dá)、TMB亦高表達(dá)的共同高表達(dá)的情況存在，這部分人群是最有可能從免疫單藥治療中獲益的。但是，PD-L1和TMB表達(dá)不一致的情況，亦經(jīng)常存在，因此，若需對(duì)患者的腫瘤免疫分型、免疫狀態(tài)全面了解，就需要對(duì)兩者均進(jìn)行檢測(cè)。