彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的侵襲性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%-50%。近20年來，雖然不斷有新藥問世但R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）在DLBCL患者中一線治療地位始終未被超越；且一線免疫化療僅能使約60%的患者治愈，仍有30%-40%的患者會面臨復發或難治問題，這類患者治療通常缺乏有效治療手段、預后差、生存期短，有大量未被滿足的臨床需求。DLBCL患者中約20%患者對一線標準治療原發難治（即治療無效或治療后6個月內復發），20%-25%患者會在一線標準治療緩解后早期復發（治療后2年內復發），部分患者會在一線標準治療后晚期復發（治療后2年后復發）。一線治療失敗，尤其是原發難治和早期復發的DLBCL患者整體預后差、生存期短；而遠期復發的DLBCL患者相對預后較好。近年來，復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/RDLBCL）患者的治療進展總結如下。

    CAR-T細胞療法

    《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》[1]將CAR-T細胞治療納入復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤的推薦中。CAR-T治療能夠讓40%～50%的復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤患者獲得長期的無病生存和獲益。

    嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法是一種基因修飾的細胞療法，為既往經歷多種治療的復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤(R/RDLBCL)患者提供了新的希望。第一批獲批用于R/RDLBCL的為靶向CD19的自體CAR-T細胞。幾項針對復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的關鍵性臨床研究結果顯示[2]，靶向CD19的CAR-T細胞產品（如AxicabtageneCiloleucel、Tisagenlecleucel和LisocabtageneMaraleucel）的總有效率（ORR）為52％-82％，CR率為40％-54％。其中AxicabtageneCiloleucel治療復發或難治性侵襲性B-NHL的關鍵臨床研究的最新隨訪結果顯示[3]，中位隨訪27個月后，仍有37％的患者為持續CR狀態。目前這些CAR-T細胞產品已獲批用于治療既往接受過≥2線治療的R/RDLBCL。關于CAR-T細胞療法是否能替代Auto-HCT在R/RDLBCL中的地位，目前尚無定論。

CAR－T細胞免疫療法圖源：梅斯醫學

    另外，值得注意的是，CAR-T細胞療法特殊的作用機制同時也帶來了獨特的不良反應，因此可能并不適合所有R/RDLBCL患者。既往研究報道[4-5]顯示，CAR-T細胞療法在R/RDLBCL患者中的3-4級細胞因子釋放綜合征發生率為2-22％；神經毒性作用的發生率為10-28％。

    經CAR-T成功治療的ALL患者EmilyWhitehead（來源：nih.gov）

    其他新型藥物療法

    CD79b抗體偶聯物(ADC)：PolatuzumabVedotin（Pola）是靶向CD79b的抗體-藥物偶聯物（ADC）。ADC目前已經成為了腫瘤精準治療領域的研究熱門之一，這類藥物通過特定的連接頭將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯起來，以單抗為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中。一項隨機II期臨床研究[6]評估了Pola聯合苯達莫司汀及利妥昔單抗與對照苯達莫司汀和利妥昔單抗（BR）在不適合HCT的R/RDLBCL患者中的療效。結果顯示，Pola聯合苯達莫司汀及利妥昔單抗方案顯著提高了患者的完全代謝緩解（CMR）率、無進展生存率和總生存率。因此Pola聯合苯達莫司汀及利妥昔單抗的組合方案，已獲批用于不適合HCT的三線及以上R/RDLBCL患者。

    XPO1抑制劑：Selinexor是一種核輸出蛋白XPO1的選擇性抑制劑，基于一項II期臨床研究結果[7]，該藥已獲批單藥用于既往接受≥2線治療的R/RDLBCL患者。

    XPO1作用機制示意圖

    免疫檢查點抑制劑：PD-1單抗等藥物的免疫治療在眾多瘤種中具有顯著的療效，《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》在某些復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤中同樣增加了PD-1單抗等藥物的推薦。Magrolimab是一種巨噬細胞免疫檢查點抑制劑，早期研究顯示其與利妥昔單抗具有協同作用[8]，有望成為R/RDLBCL患者新的治療手段。

    雙特異性抗體：CD19是表達在B細胞淋巴瘤上的腫瘤抗原分子，并證明是行之有效的靶點。雙特異性抗體通過同時靶向腫瘤細胞和T細胞上的抗原，誘導T細胞激活并產生細胞介導的細胞毒性殺死腫瘤細胞。貝林妥歐單抗是一款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，在R/RDLBCL中具有活性，但該分子神經相關毒性阻礙了其在此適應癥的開發,有待于進一步開發更優的分子。另外，靶向CD3和CD20的雙特異性抗體目前正在開發中，并且早期研究顯示出療效。

    其他新藥還包括靶向細胞凋亡途徑的藥物（Bcl-2抑制劑維奈克拉）、靶向B細胞受體途徑的藥物（BTK抑制劑伊布替尼）和靶向表觀遺傳調節因子的藥物（EZH2抑制劑Tazemetostat）。但這些新藥單藥在R/RDLBCL患者中療效有限，聯合治療是否能提高療效目前尚不明確[9]。《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》對BTK抑制劑和表觀遺傳學藥物在復發難治彌漫大B細胞淋巴瘤中的單藥和聯合使用進行了注釋。

    參考文獻

    1.《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》

    2.AbramsonJS,PalombaML,GordonLI,etal.LisocabtagenemaraleucelforpatientswithrelapsedorrefractorylargeB-celllymphomas(TRANSCENDNHL001):amulticentreseamlessdesignstudy.Lancet2020;396:839-52.

    3.NeelapuSS,LockeFL,BartlettNL,etal.AxicabtageneCiloleucelCART-CellTherapyinRefractoryLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed2017;377:2531-44.

    4.SchusterSJ,BishopMR,TamCS,etal.TisagenlecleucelinadultrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma.NEnglJMed2019;380:45-56

    5.LockeFL,GhobadiA,JacobsonCA,etal.Long-termsafetyandactivityofaxicabtageneciloleucelinrefractorylargeB-celllymphoma(ZUMA-1):asingle-arm,multicentre,phase1-2trial.LancetOncol2019;20:31-42.

    6.SehnLH,HerreraAF,FlowersCR,etal.PolatuzumabvedotininrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma.JClinOncol2020;38:155-65.

    7.KalakondaN,MaerevoetM,CavalloF,etal.SelinexorinpatientswithrelapsedorrefractorydiffuselargeB-celllymphoma(SADAL):asingle-arm,multinational,multicentre,open-label,phase2trial.LancetHaematol2020;7(7):e511-e522.

    8.AdvaniR,FlinnI,PopplewellL,etal.CD47blockadebyHu5F9-G4andrituximabinnon-Hodgkin’slymphoma.NEnglJMed2018;379:1711-21.

    9.LaurieH.Sehn,andGillesSalles.DiffuseLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed2021;384:842-58.