肺癌治療發展迅速，靶向治療引領長期生存

   韓寶惠教授：肺癌是最常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位。經過數十年的發展，肺癌的治療已經取得長足的進步。回顧歷史長河，肺癌的治療經歷了化療時代、靶向治療時代，進入到免疫治療時代。化療時代，不可切除晚期NSCLC患者接受傳統化療治療的療效不佳，中位OS只有1年左右。

   隨著對肺癌分子生物學更為深入的研究，肺癌精準治療快速發展，針對驅動基因陽性的晚期NSCLC患者，靶向治療明顯延長了患者生存時間，改善生活質量。已有研究數據顯示，對于ALK融合陽性和ROS1融合陽性晚期NSCLC，給予靶向藥物治療，患者的中位OS達到90個月左右[1-4]，靶向治療引領了肺癌的長期生存。近年來，越來越多靶向治療藥物問世，為肺癌更精準的靶向治療時代提供可能。

   當前肺癌已經進入免疫治療時代，免疫檢查點抑制劑改變了驅動基因陰性晚期NSCLC的治療格局，讓一部分患者實現長期生存。優化免疫治療方案，探尋免疫治療生物標志物、更佳獲益人群，是未來讓更多驅動基因陰性NSCLC患者實現長期生存的重要途徑。

ALK融合陽性NSCLC已成為一種慢性病

   韓寶惠教授：2007年，日本學者首次在NSCLC中發現EML4-ALK融合基因，后續ALK融合陽性NSCLC被劃分為單獨的一種肺癌亞型。ALK融合基因被稱為“鉆石突變”，因為ALK TKI為患者帶來了非常長的生存時間，ALK融合陽性NSCLC實際上已經成為一種慢性病。

   克唑替尼作為全球shou個獲批的ALK TKI，開啟了ALK融合陽性NSCLC的靶向治療時代。由于獲批上市時間最長，克唑替尼積累了非常多的研究數據。來自美國、日本、法國的真實世界研究結果顯示，一線克唑替尼序貫下一代ALK TKI的“1+2”模式，讓ALK融合陽性晚期NSCLC患者的中位OS已經超過7年，達到86～89.6個月[1-3]，引領了晚期NSCLC生存基準。

J-ALEX研究OS數據公布，后續治療選擇對生存期的影響同樣巨大

   韓寶惠教授：Ⅲ期J-ALEX研究的最終OS數據在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布。中位隨訪時間為68.6個月，克唑替尼一線治療日本ALK融合陽性晚期NSCLC患者的5年OS率達到64.11%，在數值上高于阿來替尼組的60.85%。后續治療情況分析結果顯示，克唑替尼組82.7%的患者后續接受了ALK TKI治療，其中78.8%的患者進展后將阿來替尼作為二線治療。阿來替尼組則只有25.2%的患者后續接受ALK TKI治療[5]。

   回顧2020年ASCO年會公布的全球多中心、Ⅲ期ALEX研究數據[6]，阿來替尼和克唑替尼組的5年OS率分別為62.5%和45.5%，但克唑替尼組患者一線治療后僅有53.5%的患者后續接受了ALK TKI治療。綜合兩項研究的結果可見，阿來替尼5年OS數據相似（60.85%和62.5%），而克唑替尼組則存在較大的差異（64.11%和45.5%），其主要原因是克唑替尼組后續序貫下一代ALK TKI的患者比例存在較大差異（82.7%和53.5%）[5,6]。

   從耐藥機制層面而言，克唑替尼主要以藥理學耐藥為主，其次是ALK繼發突變和擴增，旁路激活相對少見，序貫下一代ALK TKI可有效解決耐藥問題。隨著下一代藥物在國內可及性越來越高，克唑替尼一線治療進展后，絕大多數患者均能夠接受序貫治療。

   與之相反，第二代ALK TKI主要以繼發突變和旁路激活為主，其中G1202R是最常見的繼發耐藥突變。第二代ALK TKI耐藥后治療選擇更加有限，ALEX研究中阿來替尼組只有38.1%的患者后續接受了下一代ALK TKI治療，而J-ALEX研究序貫ALK TKI治療的比例則為25.2%。

   整體而言，克唑替尼耐藥后有更大的機會序貫下一代ALK TKI，從而獲得長期生存；而如果將第二代藥物放在一線，后續能夠序貫其他ALK TKI的比例較低，更多患者可能不得不接受傳統化療。而后續能否序貫ALK TKI治療，對ALK融合陽性晚期NSCLC患者生存期的影響非常巨大。

   藥物選擇愈加豐富，ALK融合陽性晚期NSCLC的治療需要更加精準

   韓寶惠教授：ALK融合陽性晚期NSCLC是肺癌精準治療的典范，隨著越來越多ALK TKI獲批上市，臨床醫生也面臨著治療選擇的問題。除了一線治療的療效外，如前文所述，還要更加關注藥物耐藥機制及后續治療選擇，注重患者的全程管理。

   此外，從精準治療的角度，我們能否通過生物標志物或臨床特征的篩選，從而更進一步，為患者提供更加精準和個體化的治療，例如哪些患者更有機會從“1+2”模式中取得長期生存，哪些患者一線接受第二代ALK TKI后更有機會序貫其他ALK TKI治療，這可能是未來重要的探索方向之一。

   另一方面，EML4-ALK融合基因是最常見的ALK融合類型，而EML4-ALK融合基因又可以進一步細分，目前已經發現了超過17種EML4-ALK變體亞型，其中最常見的V1、V2和V3a/b，占總融合變體的90%[7]。既往有限研究數據顯示，與V2、V3a/b患者相比，V1患者接受ALK TKI治療后的PFS在數值上更高[8,9]。針對不同EML4-ALK變體亞型，給予不同的治療策略，同樣也是精準再精準的研究方向。但由于ALK融合基因的發生率只有5%左右，因此若要進一步細分，開展相關研究，確實也存在不小的阻礙。

【參考文獻】

1.Pacheco JM,Gao D,Smith D,et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.

2.Ito K, Yamanaka T, Hayashi H, et al. Sequential therapy of crizotinib followed by alectinib for non-small cell lung cancer harbouring anaplastic lymphoma kinase rearrangement (WJOG9516L): A multicenter retrospective cohort study[J]. Eur J Cancer, 2021, 145:183-193.

3.Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.

4.Peled N, Gillis R, Kilickap S, et al. GLASS: Global Lorlatinib for ALK(+) and ROS1(+) retrospective Study: real world data of 123 NSCLC patients[J]. Lung Cancer, 2020, 148:48-54.

5.Yoshioka H, Hida T, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase Ⅲ j-alex study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor na?ve ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC)[J]. ASCO 2021, abstract 9022.

6.Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.

7.隋澤森, 張建華. EML4-ALK融合基因異形及其相關耐藥性的研究進展[J]. 醫學綜述, 2020, 26(12): 2318-2322.

8.Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase Ⅲ ALEX Study[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(7): 1233-1243.

9.Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase Ⅲ ALTA-1L Trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(31):3592-3603.