磷脂酰肌醇3-激酶PI3K (The phosphatidylinositol 3-kinase)是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號軸的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發揮著重要作用，其中信號轉導的很多成員分子都是癌癥、免疫以及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。當人體該信號通路被異常激活時，往往會導致惡性腫瘤的發生。在人類多種腫瘤中，PI3K–AKT–mTOR信號通路是常見的調控異常通路。

   PI3K家族成員可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節亞基和一個催化亞基組成。調節亞基含有SH2和SH3結構域，與含有相應結合位點的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85，參考于第一個被發現的亞型(isotype)。催化亞基有4種，即p110α、β、δ、γ，而δ、γ僅限于白細胞，其余則廣泛分布于各種細胞中，由調節亞基p85和催化亞基p110構成。不同異構體的組織分布差異預示著這些PI3K不同亞型的抑制劑類藥物將會產生不同的活性和毒性。PI3Kα/β異構體表達于多種組織中，而δ亞型則特異性表達于粒性白細胞中。PI3Kα異構體表達廣泛，在胰島素信號傳導中起關鍵作用。PI3Kγ則在心血管系統的許多細胞中表達。

   PI3K激活發生在質膜上，其激活是通過與RTK、RAS和膜上C-末端的磷酸化基序相互作用而介導的。PI3K作為胞內脂質磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。在膜脂代謝過程中，PI3K催化PI-4-P(PIP)生成PI-3,4-P2(PIP2)，催化PI-4,5-P2(PIP2)生成PI-3,4,5-P3(PIP3)。這些與膜結合的PI-3-P為多種信號轉導蛋白提供了錨定位點，進而介導多種下游信號通路，例如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。

   臨床研究表明,靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制劑對治療腫瘤有積極作用,包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、異構mTOR抑制劑與催化mTOR抑制劑都有顯著的抗腫瘤效果。目前已有幾十種化合物進入臨床試驗或上市,如兩種mTOR抑制劑temsirolimus與everolimus、兩種PI3K抑制劑idelalisib與copanlisib被FDA批準上市。雖然這類新型抑制劑尚未完全研究成熟,仍有很多問題需要解決；但是從腫瘤精準治療的角度來看,它們還是有著明顯的優勢：,該類藥物可以利用生物標志物來篩選敏感人群,以滿足個體化與精準治療。

   雖然目前利用鉸鏈區殘基的差異設計高選擇性的PI3K抑制劑取得一定進展，但是仍存在一些缺點。例如，人體中部分PIP2脂質以高親和力錨定在細胞膜中，因此底物結合位點較淺，深埋于細胞膜的蛋白質表面進一步限制了小分子的進入，這使得模擬ATP結構，作用于鉸鏈區的小分子抑制劑往往需要較高的給藥濃度，隨之而來的是脫靶效應帶來的毒副作用。

   現已有部分選擇性PI3K抑制劑獲批上市。Zydelig (idelalisib)是全球首個上市的PI3Kδ抑制劑，于2014年7月獲批。臨床研究中發現idelalisib在聯用其他靶向或化療藥物在一線或二線中，出現了免疫介導的毒性和感染性并發癥。因此EMA和FDA在對Zydelig審查后，聲明臨床醫生不可以使用idelalisib治療先前未經治的慢性淋巴細胞白血病患者，并建議所有經治療的患者均需接受抗生素來預防感染。Alpelisib是FDA批準的第一個用于乳腺癌治療的PI3Kα抑制劑，當Alpelisib靶向PI3Kα時，觀察到此藥可以有效地降低特定突變組合的信號強度。雖然該藥被歸類為PI3Kα特異性藥物，但通常會觀察到嚴重的濃度依賴性副作用和耐藥性，分析其主要原因是該藥和之前開發的藥物一樣，都是ATP競爭性的，而PI3K各亞型之間的ATP結合位點幾乎相同，當給藥濃度增加，不可避免地對其它亞型產生抑制作用。

   選擇性PI3K抑制劑雖然在體外活性測試中有較好的亞型特異性，但是在體內仍然無法實現有效的選擇性，使臨床有效性降低。因此對于研發低毒高效的PI3K抑制劑的開發與癌癥治療具有重要意義。

泛PI3K 抑制劑：

   泛PI3K抑制劑目前有buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等。泛PI3K抑制劑可以作用于所有I型的PI3K亞型。即泛 PI3K 抑制劑目前抑制4種PI3K亞型：PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ與 PI3Kδ。

   PI3K靶點迄今觀察到的毒性可分為三類：免疫介導的毒性，骨髓移植和感染相關疾病等。一些藥物也有別的相關毒性，比如高血糖，高血壓和精神相關疾病，特別是與非γ或δ亞型抑制劑。免疫介導引起的常見毒性是肺炎，肝炎和腸炎。

   Buparlisib由Novartis公司研發,是一種可口服的高效的泛PI3K抑制劑,也是目前經歷測試最多的泛PI3K抑制劑。目前，Buparlisib在頭頸部鱗癌方面的綜合表現尤為突出。（BKM120）在晚期頭頸部鱗癌臨床試驗中已初步顯示和化療具有良好的協同作用。試驗組（BKM120+紫杉醇）相比對照組（安慰劑+紫杉醇），有更好的ORR（客觀緩解率）、PFS（無進展生存期）和OS（總生存期），尤其是ORR和OS有明顯優勢。

PI3K抑制劑-TL117膠囊：

   TL117為口服膠囊劑型，是蘇州峻德生物科技有限公司研發自主研發的具有完全知識產權的小分子創新藥物，擬用于復發/轉移性頭頸部鱗癌的治療。

   TL117是泛PI3K抑制劑Buparlisib的衍生物。臨床前研究顯示，TL117具有特殊的活性，作用于p110 α/β/δ/γ，本身活性強，通過阻斷PI3K-Akt-mTOR腫瘤細胞信號通路，誘導細胞凋亡。綜合臨床前藥理藥效、藥代動力學、毒理學研究結果，預計TL117是一種口服的高效的pan-PI3K抑制劑,。

   目前，TL117臨床試驗由上海市東方醫院腫瘤專家郭曄教授擔任主要研究者（PI），正在招募符合條件的復發/轉移性頭頸部鱗癌受試者，有望能使晚期頭頸鱗癌患者尋找到新的治療機會。